晶型药物有哪些？详细介绍

　　物质的状态可以有多种描述方式，对于固体药物的存在状态，除以外观形状和状态进行大体描述外，准确专业的描述方法是应用不同检测技术获得一组参数来确定物质的存在状态，即药物的晶型状态。

　　图1：固体物质形态分类

　　药物的晶型包括药物分子排列不同形成的各种状态，也包括与其他分子共同存在时形成的共晶状态。在药物晶型研究中，与活性成分(API)形成共晶的常用物质主要有溶剂、酸或碱(成盐时也可以形成共晶)，或其他小分子。

　　寻找“优势药物晶型”，为当前药物晶型研究重点。优势药物晶型物质状态可以是物质的一种或多种晶型状态，故可选择一种晶型作为药用晶型物质，亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用。

　　图2：优势晶型筛选过程

　　药物晶型的鉴别解析

　　药物晶型的定量定性，当前已有多种方法，定性鉴别在药学研究中占比较大，当前较为成熟的方法主要有XRD、DSC、TGA、IR、RM，等。

　　单晶X射线衍射法（SXRD）

　　SXRD属*晶型鉴别方法，可通过供试品的成分组成(化合物，结晶水或溶剂)、晶胞参数(a，b，c，α，β，γ，V)、分子对称性(晶系，空间群)、分子键和方式(氢键，盐键，配位键)、分子构象等参量变化实现对固体晶型物质状态鉴别。方法适用于晶态晶型物质的鉴别。

　　粉末X射线衍射法(PXRD)

　　晶型鉴别时利用供试品衍射峰的数量、位置(2θ或d)、强度(相对或*)、各峰强度之比等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别。方法适用于晶态与晶态、晶态与无定型态、无定型态与无定型态等各种晶型物质的鉴别。若判断两个晶态样品的晶型物质状态一致时，应满足衍射峰数量相同、二者2θ值衍射峰位置误差范围在±0.2°内、相同位置衍射峰的相对峰强度误差在±5%，衍射峰的强弱顺序应一致;若判断两个无定型态样品的晶型物质状态一致时，应满足弥散衍射峰几何拓扑形状完全一致。

　　差示扫描量热法(DSC)

　　利用供试品不同晶型物质特有的热力学性质，通过供试品吸热峰或放热峰的数量、位置、形状、吸热量(或吸热焓)等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别。方法适用于不同晶型物质的熔融吸热峰值存在较大差异或供试品中含有不同数量和种类结晶溶剂(或水)的晶型物质的鉴别。

　　热重法(TG)

　　利用供试品不同晶型物质特有的质量-失重百分率与温度关系参量的变化实现对晶型物质状态的鉴别。方法适用于供试品中含有不同数量和种类结晶溶剂(或水)的晶型物质的鉴别。

　　红外光谱法(IR)

　　利用供试品不同晶型物质分子振动时特有的偶*矩变化，引起指定波长范围的红外光谱吸收峰的位置、强度、峰形几何拓扑等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别。方法适用于分子作用力变化的晶型物质的鉴别，对晶型物质鉴别推荐采用衰减全反射进样法，制样时应注意避免研磨、压片可能造成的转晶现象。

　　拉曼光谱法(RM)

　　利用供试品不同晶型物质特有的分子*化率变化，引起指定波长范围的拉曼光谱吸收峰的位置、强度、峰形几何拓扑等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别。

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　　药物晶型制备

　　前期知识储备

　　药物多晶型按稳定性主要分为稳定型、亚稳型和无定型。稳定型熵值小，熔点高，化学稳定性好，但溶解度和溶出速率低，生物利用度一般较差;无定型则相反，而亚稳型介于两者之间，贮存过久会向稳定型转变。在不同的固体晶型药物中，各种晶型的重结晶条件应有所不同，如成核方式、生长时间与温度、溶剂系统等。通过有选择性地控制重结晶条件可获得有效的晶型晶体。

　　重结晶不同方式

　　按照重结晶技术种类划分，常用的化学方法包括溶剂挥发法、旋转蒸发法、回流重结晶法、快速沉淀法、喷雾干燥法、悬浮搅拌法、pH变化法等。我国早期的晶型研究局限在使用几种单一溶剂系统对样品进行重结晶，以此来说明样品是否存在多晶型问题，这显然是不全面、不充分且远远不够的。

　　现在，对于一个药物的系统晶型研究，应当对可能引起多晶型的化学因素(包括溶剂种类、数量、比例、饱和度等)和物理因素(温度、压力、速度、湿度等)进行全面考察，设计多因素、多水平、多参数联动的筛查方案。但通常完成一个药物的系统晶型筛查研究要开展300～500次不同条件下筛查实验，是一项工作量庞大的研究。

　　生产放大过程中的结晶控制

　　结晶生产过程与一般的化工生产一样，存在放大效应，而且多晶型体系更为复杂。对于冷却结晶，结晶通常比较慢，放大效应相对较小，消除放大效应的关键在于控制放大后晶体悬浮和过饱和度分布(宏观混合)情况要接近放大前的过程，同时注意减少晶体磨损或破裂，以获得粒径大而分布窄的晶体。

　　对于溶析结晶及反应结晶过程，通常结晶速度非常快，微观混合影响显著，放大效应更为严重。放大效应的根本原因是结晶器内小尺度上的不均匀性，难以保证工业结晶器与小型结晶器内流场、混合状态及过饱和度等具有相同的空间分布。通常结晶速率越快(如溶析和反应结晶)，体系越复杂(如多晶型、高固含量)，放大效应越明显。不同的结晶器和搅拌形式对物料的混合效果不同，传热和传质的效率有差异，所以合理选择结晶器和搅拌方式，准确把握结晶器内的混合状态，能够改善过饱和度的分布，有助于更好的控制结晶过程。